Update in tema di trattamento dello scompenso cardiaco a frazione di eiezione preservata

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Update in tema di trattamento dello scompenso cardiaco a frazione di eiezione preservata

Il punto sulla terapia dei pazienti affetti da scompenso cardiaco a frazione di eiezione preservata

Lo Studio EMPEROR – Preserved

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L’insufficienza cardiaca a frazione di eiezione preservata (HFpEF) è una malattia comune con una prognosi sfavorevole e una prevalenza in aumento nella comunità. Fino al 2021 il trattamento medico dei pazienti con HFpEF era principalmente limitato ai diuretici per migliorare i sintomi dell’insufficienza cardiaca (SC), oltre al controllo dei fattori di rischio e al trattamento delle comorbidità, mentre nessuna terapia ha dimostrato un beneficio in termini di mortalità/ morbilità in questi pazienti. I principali motivi di questo insuccesso terapeutico sono stati i differenti ed eterogenei meccanismi fisiopatologici implicati. Un aggiornamento apportato dall’ultima versione delle linee guida europee sullo SC del 2021, rispetto a quelle pubblicate nel 2016, è stata la possibilità di trattare i pazienti con frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) lievemente ridotta (HFmrEF), vale a dire con LVEF tra 41 e 49%, con farmaci quali i beta-bloccanti, l’antagonista del recettore dei mineralcorticoidi (MRA), gli inibitori del sistema renina angiotensina (RASI) e l’inibitore della neprilisina e del recettore dell’angiotensina (ARNI), sebbene con una classe di raccomandazione IIB. In tale contesto, negli ultimi anni si è andata affermando una nuova terapia ipoglicemizzante, a base di farmaci in grado di inibire il cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2-i). L’effetto di questa classe di farmaci è stato testato con successo in diversi studi di prevenzione primaria in pazienti diabetici (EMPA-REG OUTCOME, CANVAS e DECLARETIMI 58), mostrando una ridotta incidenza di SC, eventi cardiaci e la conservazione della funzione renale con SGLT2-i. Inoltre, nello studio SOLOIST-WHF, condotto su 1222 pazienti diabetici con SC acuto (sia HFrEF che HFpEF), sotagliflozin, un inibitore sia di SGLT1 che di SGLT2, ha dimostrato di ridurre nell’arco di 9 mesi l’outcome composito di morte cardiovascolare e SC rispetto al placebo.

EMPEROR-Preserved
Il meccanismo d’azione degli SGLT2-i ed i dati ottenuti sui pazienti diabetici hanno posto le basi per l’esecuzione di nuovi trial di fase 3 in pazienti affetti da SC, condotti su pazienti sia diabetici che non. Due studi hanno arruolato pazienti affetti da HFrEF (EMPEROR_reduced e DAPA HF) e hanno dimostrato l’effetto benefico rispettivamente di empagliflozin e dapagliflozin in tale categoria di pazienti. Un più recente trial è stato condotto su pazienti affetti da scompenso cardiaco a frazione di eiezione preservata o lievemente ridotta, ovvero l’Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure with Preserved Ejection Fraction (EMPEROR-Preserved). L’obiettivo primario dello studio era quello di valutare se in pazienti con HFpEF, con o senza diabete, un trattamento con empagliflozin era in grado di ridurre il rischio di andare incontro a un endpoint composito di morte cardiovascolare e ospedalizzazioni per scompenso cardiaco rispetto al gruppo placebo. Lo studio ha dimostrato per la prima volta in una popolazione di pazienti affetti da HFpEF che esiste un farmaco in grado di migliorare l’outcome. Il trial ha reclutato 5.988 pazienti sintomatici con HFpEF (FE>40%), in II-IV classe NYHA, con o senza diabete di tipo 2. Tra i criteri di inclusione vi erano elevate concentrazioni di NTproBNP (superiori a 300 pg/mL nei soggetti senza fibrillazione atriale e superiori a 900 pg/mL in quelli con fibrillazione atriale), evidenza di un danno cardiaco strutturale (ipertrofia del ventricolo sinistro o dilatazione atriale sinistra) o di una precedente ospedalizzazione per SC negli ultimi 12 mesi. I partecipanti sono stati randomizzati in due gruppi, uno sottoposto a una terapia con 10 mg die di empagliflozin e uno sottoposto a placebo. I soggetti reclutati avevano età media di 72 anni, per il 45% erano donne, con una frazione di eiezione media pari al 54%. Al follow up medio di 26 mesi l’endpoint primario è occorso in 415 dei 2.997 (13%) pazienti in trattamento con empagliflozin e in 511 dei 2.991 (17,1%) pazienti sottoposti al placebo (6.9 vs 8.7 eventi l’anno ogni 100 pazienti; HR 0.79; p = 0.0003), con un number-neededto- treat di 31. Il risultato favorevole è stato prevalentemente dovuto alla riduzione delle ospedalizzazioni per scompenso cardiaco, mentre la riduzione della mortalità cardiovascolare non ha raggiunto la significatività. La superiorità di empagliflozin è stata dimostrata in tutti i sottogruppi pre-specificati, inclusi i soggetti con o senza diabete mellito, nei maschi e nelle femmine. Non vi è stata nemmeno una significativa interazione tra FE al basale e outcome, con effetto benefico del farmaco in tutte le varie categorie di FE (<50%, tra il 50% e il 60% e > 60%), anche se nel sottogruppo con FE>60% la superiorità non è risultata statisticamente significativa (HR 0.87, CI 0.69-1.10). Inoltre, il tasso di riduzione di eGFR è risultato significativamente minore con empagliflozin (-1,25 vs -2,62 ml/min/1,73m2/anno; p<0,0001). In termini di sicurezza, infine, gli eventi avversi che hanno portato all’interruzione della somministrazione del farmaco non sono stati significativamente diversi nei 2 gruppi (19,1% con empagliflozin e 18,4% gruppo di controllo), mentre le infezioni non complicate genitali o del tratto urinario e l’ipotensione sono risultate più frequenti nel gruppo trattato con empagliflozin

Conclusioni
Lo studio EMPEROR-Preserved rappresenta una vera rivoluzione nel campo della terapia di HFpEF. Inoltre, l’effetto benefico cardiovascolare di empagliflozin, rappresentato principalmente dalla riduzione dello SC incidente, il suo profilo di sicurezza, insieme alla facilità di impiego e uso del farmaco, ne faciliterà probabilmente l’utilizzo nella pratica clinica. La conferma dei risultati dello studio EMPEROR-Preserved con un secondo studio di fase 3 in pazienti HFpEF e HFmrEF, lo studio DELIVER, che testa dapagliflozin rispetto al placebo, è attesa con impazienza e la pubblicazione sarà disponibile nei prossimi mesi.

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