Le manifestazioni cardiache nei pazienti affetti da Sindrome di Noonan

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Le manifestazioni cardiache nei pazienti affetti da Sindrome di Noonan

I pazienti con Sindrome di Noonan necessitano di una scrupolosa valutazione diagnostica e di un attento monitoraggio clinico-strumentale per l’identificazione precoce dei soggetti con cardiomiopatia

Diagnosi, gestione e trattamento dei difetti cardiaci congeniti nella sindrome di Noonan

La Sindrome di Noonan (NS) è una condizione patologica multisistemica, ad ereditarietà per lo più autosomica dominante, a penetranza completa ed espressività variabile. L’incidenza stimata varia da 1:1000 a 1:2500 nati vivi1. La sindrome di Noonan venne descritta la prima volta nel 1963 dalla cardiologa pediatra Jacqueline Noonan presso l’Università del Kentucky. Descrisse 6 maschi e 3 femmine (su 835 soggetti con cardiopatia congenita) con caratteristiche comuni tanto da far pensare ad una sindrome. Nei primi anni venne erroneamente definita “sindrome di Turner maschile” per il fenotipo Turner-like, ma si differenziava dalla sindrome di Turner per il coinvolgimento di entrambi i sessi e per il normale cariotipo. Nel 1965 fu poi identificata come entità clinica separata a cui fu attribuito il nome di sindrome di Noonan2. Dal punto di vista fenotipico la sindrome di Noonan è caratterizzata da una eterogeneità di alterazioni cliniche ma le manifestazioni più tipiche che indirizzano il sospetto diagnostico sono: dismorfismi facciali, bassa statura e malformazioni cardiache congenite. Ulteriori caratteristiche extracardiache includono disabilità dello sviluppo neurologico, criptorchidismo, pubertà ritardata, linfedema, disturbi emorragici e una predisposizione leggermente maggiore ai tumori ematologici e solidi1. È stato stabilito che la trasmissione è autosomica dominante, sebbene sia stata recentemente identificata una forma autosomica recessiva3. Il fenotipo è variabile, ma la penetranza è ritenuta completa. La N è nota come RASopatia, ovvero alterazione della via di trasduzione del segnale RAS/ mitogen-activated protein kinase (MAPK)3. Dal 2001, quando è stato scoperto PTPN11, il primo gene malattia per la NS4, è diventato evidente il grado di eterogeneità molecolare alla base delle RASopatie. In maniera più dettagliata le manifestazioni fenotipiche e le relative comorbidità della sindrome di Noonan comprendono:

1) Dismorfismi facciali
Rappresentano le alterazioni che spesso pongono il sospetto iniziale verso la sindrome di Noonan.

  • Faccia triangolare, fronte alta e prominente;
  • Anomalie a carico delle orecchie (44-90%): impianto basso e retroposto, elice ispessito5;
  • Anomalie oculari (95%): ptosi, ipertelorismo, rime palpebrali orizzontali o down-slanting cioè inclinate verso il basso, strabismo e/o difetti di rifrazione, ptosi, miopia e nistagmo, ambliopia, pieghe epicantali che coprono l’angolo mediale dell’occhio, ipoplasia del disco ottico, coloboma, cataratta, panuveite e distrofia stromale anteriore1.

2) Alterazioni muscoloscheletriche:
Deformità toraciche con petto carenato e petto escavato (70%-95% dei casi)5

  • pterigium colli che persiste anche in età adulta6,8. Il 50% dei casi presenta cubito valgo (cioè ad arto superiore esteso, l’asse del braccio forma con quello dell’avambraccio un angolo superiore a 15°).
  • Ipotonia generalizzata è spesso frequente nella prima infanzia e tende a diminuire con l’età8,12. Debolezza muscolare è comune ed è un fattore contribuente allo sviluppo di osteopenia ed osteoporosi10.

3) Anomalie di pigmentazione cutanea:
Nevi pigmentati (25% dei casi), macchie café-au-lait (10%), lentiggini (3%), Ulerythema ophryogenes (cioè cheratosi pilare rubra atrofica del viso).

4) Difetti cardiaci congeniti:
La sindrome di Noonan è la seconda condizione patologica, dopo la trisomia 21, che risulta essere più frequentemente associata a difetti cardiaci congeniti (riscontrati in circa l’80% dei pazienti)13. Tra questi di più frequente riscontro sono:

  • Stenosi e/o displasia della valvola polmonare (50-60%): si riscontra in forma lieve nel 60% dei casi, in forma moderata nel 10% e in forma grave nel 30%. I pazienti con stenosi di grado lieve necessitano solamente di controlli periodici tendendo presente però che circa la metà di loro può presentare in contemporanea anche difetti settali atriali di tipo ostium secundum. Al contrario, quelli con stenosi moderata o severa spesso hanno lembi valvolari displastici con fusione commissurale e lembi ispessiti e dunque risulta necessario un intervento di valvuloplastica percutanea oppure, in caso di fallimento o di impossibilità di esecuzione, di valvulotomia che sembra avere maggiore possibilità di successo in pazienti Noonan13. Infatti, spesso l’intervento standard con valvuloplastica percutanea con palloncino non ha successo nella PVS, mantenendo nell’80% dei pazienti con NS, un gradiente polmonare elevato14 con necessità di reintervento fino al 65% dei casi14,16.
  • Cardiomiopatia ipertrofica (20%) che può essere lieve o severa e può svilupparsi nel periodo prenatale, alla nascita o durante l’infanzia5. Un recentissimo studio retrospettivo del 2021 ha dimostrato l’importanza del riscontro di cardiomiopatia ipertrofica all’ecografia fetale nella diagnosi prenatale di RASopatia. È infatti emerso che su 10 feti positivi per riscontro ecografico di cardiomiopatia ipertrofica (aventi cariotipo o microarray cromosomico negativi), 6 sono poi risultati positivi al test genetico prenatale per RASopatie15. Inoltre circa il 25% dei pazienti muore per insufficienza cardiaca nel primo anno di vita anche se comunque la percentuale di morte improvvisa rimane più bassa rispetto a quella per cardiomiopatia ipertrofica familiare1.
  • Difetti settali atriali di tipo ostium secundum (6-10%);
  • Difetti settali ventricolari (5%);
  • Dotto arterioso persistente (3%);
  • Altre condizioni di più raro riscontro sono: stenosi della valvola mitrale (6%), coartazione dell’aorta (9%), canali atrio-ventricolari parziali, aneurismi di arterie coronarie, carotidee e di aorta13.

Data l’elevata incidenza di anomalie cardiache congenite (CHD) in bambini affetti da sindrome di Noonan risultano fondamentali l’esecuzione di elettrocardiogramma ed ecocardiografia per la diagnosi e il successivo follow-up della patologia. Infatti, l’ECG spesso mostra ampi complessi QRS con alterato rapporto R/S nelle derivazioni precordiali sinistre, deviazione assiale sinistra e onde Q giganti1. Dopo l’individuazione delle varianti genetiche alla base della NS, è stato possibile cercare associazioni genotipo-fenotipo per quanto riguarda la cardiopatia congenita associata alla NS. Ne sono emerse diverse; altre potrebbero esistere ma non essere state riconosciute a causa del ridotto numero di pazienti. Le varianti patogene PTPN11, ad esempio, costituiscono quasi l’80% delle cause identificate di NS tra i pazienti che presentano stenosi valvola polmonare o aortica16; al contrario, la NS mutante PTPN11 è associata negativamente con l’HCM (6% contro il 26% dei pazienti con NS non PTPN11)4. Analogamente, i pazienti con NS e difetti del canale atrio ventricolare presentano prevalentemente varianti patogene in PTPN1117. Le varianti patogene di RAF1, fortemente associate alla CMI, sono associate negativamente alla stenosi polmonare18. Le varianti patogene in RIT1 predispongono i pazienti sia alla CMI che alle anomalie valvolari.

Valutazioni cardiache iniziali e di follow-up
Al momento della diagnosi, per i pazienti con NS si raccomanda una valutazione cardiaca di base che comprenda ECG ed ecocardiogramma. Se allo studio iniziale viene rilevata una CHD o una CMI, si procede al follow-up secondo il protocollo tipico utilizzato dai singoli operatori. In particolare, se lo studio iniziale viene effettuato nella prima infanzia, si raccomanda di ripetere l’ecocardiografia fino all’età di 3 anni e di nuovo nella seconda infanzia per controllare la presenza di CMI. Attualmente non è chiaro quale sia il limite massimo di età per l’insorgenza della CMI dovuta alla NS. Le aritmie sono una complicanza possibile, anche se poco frequente, della NS. Sebbene la tachicardia atriale multifocale e la tachicardia ectopica atriale siano state associate principalmente a una diversa RASopatia, la sindrome di Costello, queste aritmie sono state osservate anche in neonati con NS19. Anche gli aneurismi arteriosi sono associati alla NS. Esistono diversi casi che descrivono aneurismi delle arterie coronarie e carotidee e dell’aorta20,21. La prevalenza di aneurismi di altre arterie non è nota ma, al momento, sembra troppo bassa per raccomandare una sorveglianza di routine. Analogamente, una revisione dei diametri della radice aortica provenienti da ecocardiogrammi di routine eseguiti su pazienti con NS ha mostrato una prevalenza di aneurismi (definiti come Z score≥2) (~20%)22. Ad oggi, la dissezione aortica non è stata associata alla NS, pertanto la rilevanza clinica di questi aneurismi della radice aortica rimane incerta.

Diagnosi di Sindrome di Noonan nei pazienti con cardiopatia
Affinché le informazioni sulla NS, rilevanti per la cura dei pazienti affetti da questo disturbo, possano essere applicate, è ovviamente necessario che la diagnosi sia stata stabilita. Per il momento, l’esame di genetica clinica e i test genetici non sono di routine per tutti i pazienti con CHD. Se in futuro tutti i pazienti affetti da CHD saranno sottoposti al risequenziamento del pannello genico, i geni della RASopatia saranno valutati di routine, per cui il problema dell’individuazione della NS verrà meno. Per il momento, l’individuazione della NS dipende dal rilevamento clinico di una o più caratteristiche suggestive, che spingono a una valutazione. A volte le indicazioni sono ovvie, ad esempio un bambino con un genitore affetto o un bambino con dismorfie facciali tipiche e stenosi valvola polmonare. Con l’uso più diffuso del test del pannello genetico della RASopatia, è diventato chiaro che la NS può essere sottile nella sua presentazione, anche se si ritiene ancora che sia completamente penetrante. Pertanto, gli operatori sanitari devono prestare attenzione a questa possibile diagnosi per evitare di perderla. Quando si sospetta una NS o un’altra RASopatia, è opportuna la valutazione da parte di un medico esperto nella diagnosi, in genere un genetista clinico. Tale valutazione comporta in genere un’attenta anamnesi, compresa quella familiare, un esame fisico per evidenziare le caratteristiche, anche sottili, di questi tratti e un test genetico. Grazie alla capacità delle macchine di sequenziamento di nuova generazione, tali pannelli di sequenziamento genico possono ora includere geni come l’NF1, che possono risultare in fenotipi sovrapposti. Rispetto a molti altri tratti, l’interpretazione delle varianti nei geni alla base delle RASopatie è relativamente semplice. In caso di incertezza su una particolare variante, la dimostrazione che essa è insorta de novo in un bambino affetto da una RASopatia sporadica può aiutare a risolvere l’interpretazione. È importante notare che i geni NS attualmente noti sono responsabili di circa l’85% dei casi complessivi. Pertanto, un bambino con diagnosi certa di NS e test genetici negativi può essere considerato affetto dal disturbo. I pannelli di risequenziamento genico diventeranno prima o poi obsoleti ed il sequenziamento dell’esoma o del genoma diventerà il test principale, offrendo diversi possibili vantaggi.

Prospettive future per il trattamento della CHD correlata alla NS
La patogenesi della NS sembra derivare principalmente da alterazioni con guadagno di funzione nella trasduzione del segnale RAS/ MAPK. Ciò è incoraggiante per quanto riguarda l’elaborazione di nuove strategie terapeutiche per la NS sotto due aspetti. In primo luogo, la via RAS/MAPK comprende una serie di eventi di fosforilazione proteica mediati da protein-chinasi, una classe di proteine generalmente suscettibile di inibizione con piccole molecole. In secondo luogo, le alterazioni geniche acquisite che determinano un aumento di funzione di RAS/ MAPK sono prevalenti nel cancro. Per questo motivo, c’è stato un forte impulso a sviluppare farmaci che inibiscono le proteine della via RAS/ MAPK. Ad oggi, i più avanzati sono gli inibitori di MEK: Trametinib, Cobimetinib e Binimetinib sono approvati dalla FDA per l’uso nei tumori BRAF-mutanti, in particolare nel melanoma23. Altri inibitori della via sono in varie fasi di sviluppo farmacologico. Per quanto riguarda gli inibitori di MEK, esistono effetti collaterali, in particolare a livello cutaneo, che sono ben descritti. Questi, ovviamente, sono legati all’uso del farmaco per periodi di tempo relativamente brevi, come è comune per le terapie antitumorali. Non è chiaro se il profilo degli effetti collaterali per i bambini piccoli con NS sarà simile o meno, soprattutto perché la terapia potrebbe essere necessaria per periodi più lunghi. Inoltre, esiste una differenza biologica importante: i pazienti affetti da tumore presentano una variazione del guadagno di funzione di RAS/MAPK solo nelle cellule tumorali, mentre gli individui affetti da NS hanno la loro variante genetica, che tende a generare un guadagno di funzione più lieve, in tutte le loro cellule. Nel complesso, è difficile prevedere come i bambini con NS risponderanno a un inibitore di MEK o ad altri farmaci che mirano alla via RAS/MAPK. Ad oggi, esiste una sola pubblicazione che descrive l’uso di una terapia mirata alla via RAS/MAPK per la NS24. Trametinib è stato somministrato a due neonati con una forma grave e rapidamente progressiva di CMI, dovuta, in entrambi i casi, a varianti patogene di RIT1. In entrambi i casi, la CMI è migliorata con regressione della massa ventricolare sinistra, dell’ostruzione del tratto di efflusso e dell’insufficienza cardiaca. Sebbene si tratti di un’esperienza non controllata di somministrazione di Trametinib su base compassionevole, che limita le conclusioni che si possono trarre, è degno di nota il fatto che gli esiti per i giovani neonati con HCM NS-correlata con insufficienza cardiaca precoce sono di norma infausti(24). Il trattamento è stato ben tollerato, con solo un’eruzione cutanea autolimitata. Da notare che la terapia con Trametinib dei pazienti è in corso, poiché l’interruzione del trattamento è sembrata associata a una recidiva di CMI; nessuno dei due pazienti ha ancora manifestato ulteriori effetti avversi. Entrambi i due neonati con NS trattati con Trametinib per CMI grave avevano anche PVS con foglietti valvolari displasici e con il trattamento l’ostruzione di entrambi i pazienti è migliorata (gradienti pre-trattamento, 62 e 45 mmHg; gradienti post-trattamento, 8 e 21 mm Hg, rispettivamente)24. Se ulteriori esperienze con il Trametinib o altri inibitori della via nella NS rafforzeranno la fiducia nel profilo di sicurezza, allora potrebbe essere fattibile intraprendere uno studio sistematico degli effetti di tali farmaci per la PVS nella NS.

Conclusioni e prospettive
In più di 50 anni la nostra comprensione della NS è aumentata in modo sostanziale. Sebbene la stenosi valvolare polmonare (PVS) sia la forma più comune di CHD associata a questo tratto, oggi sappiamo che esiste una gamma più ampia di lesioni che richiede un indice di sospetto più elevato per gli operatori sanitari. Inoltre, mentre la PVS con volantini displasici della valvola polmonare è stata considerata un segno distintivo della malattia e ha portato alla convinzione che la valvuloplastica con palloncino sia infruttuosa per i pazienti con NS, gli studi epidemiologici hanno dimostrato che la PVS associata alla NS è spesso lieve e non progressiva, oltre che suscettibile di interventi con catetere in casi selezionati, quando è più grave. Abbiamo anche una percezione più chiara delle diatesi emorragiche e delle anomalie linfatiche associate alla NS, che richiedono attenzione quando si effettuano interventi cardiochirurgici. Negli ultimi anni sono state chiarite le basi genetiche della NS e dei disturbi fenotipicamente correlati e le diagnosi molecolari stanno consentendo un’identificazione più precoce e più precisa degli individui affetti, in particolare per i pazienti che hanno una presentazione sottile o atipica. La ricerca in corso sulla patogenesi della NS sta informando gli sforzi per mettere a punto terapie specifiche per la NS, con alcune allettanti possibilità all’orizzonte.


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