L’amiloidosi cardiaca da transtiretina avrà presto nuovi farmaci “disease modifying” a disposizione, che si associano all’utilizzo sempre più mirato di terapie di supporto
Acoramidis e Vutrisiran affiancheranno presto il trattamento con Tafamidis. Grande importanza hanno anche le terapie di supporto per lo scompenso cardiaco, in particolare gli inibitori del recettore dei mineralocorticoidie e le glifozine
Nell’era delle terapie “disease modifying” per l’amiloidosi cardiaca da transtiretina, che mirano non solo a stabilizzare il tetramero ma anche ad inibirne la sintesi al livello di RNA messaggero, sono emersi negli ultimi mesi nuovi importanti risultati di trial clinici che preannunciano l’imminente immissione in commercio di Acoramidis e di Vutrisiran. Parallelamente tuttavia, farmaci “di supporto”, quali le glifozine e gli inibitori del recettore dei mineralocorticoidi, si stanno facendo avanti come importante complemento per migliorare i sintomi e la qualità di vita dei pazienti. Vediamo quindi insieme quali sono le novità in campo del trattamento dell’amiloidosi cardiaca da transtiretina (TTR) con interessamento isolato cardiaco, wild-type o eredofamiliare (Figura 1).
Il trattamento con vutrisiran ha determinato un rischio inferiore di mortalità per tutte le cause e di eventi cardiovascolari ricorrenti rispetto al placebo e un rischio ridotto di mortalità per tutte le cause fino a 42 mesi
Acoramidis, un nuovo stabilizzatore della transtiretina
L’acoramidis (noto anche come AG10) è un nuovo stabilizzatore della TTR progettato per mimare l’azione della variante T119M, con conseguente stabilizzazione quasi completa della TTR (>90%) sia nella forma wild-type sia nella forma variante. Nel trial di fase 3 ATTRibute-CM (N Engl J Med. 2024 Jan 11;390(2):132-142), il trattamento con acoramidis ha determinato un miglioramento significativo rispetto al placebo nell’endpoint gerarchico primario che includeva mortalità per tutte le cause, ospedalizzazioni per cause cardiovascolari, variazione dal basale del livello di NT-proBNP e variazione dal basale della distanza percorsa al test del cammino di 6 minuti, con un effetto evidente già al terzo mese dalla somministrazione. L’estensione a lungo termine in aperto (Open-Label Extension, OLE, Circulation 2025 Mar 4;151(9):601-611) ha mostrato come l’inizio precoce e l’uso continuativo di acoramidis proseguito fino al mese 42 è risultato associato a beneficio clinico sostenuto. In una recente analisi esplorativa post hoc dell’ATTRibute-CM e della relativa OLE, è stato valutato l’effetto dell’acoramidis sul carico cumulativo degli esiti cardiovascolari, includendo l’incidenza cumulativa della mortalità cardiovascolare o delle ospedalizzazioni cardiovascolari ricorrenti, nonché i singoli componenti considerati separatamente (J Am Coll Cardiol 2025 Sep 28:S0735-1097(25)07774-5). I risultati hanno mostrato che acoramidis ha ridotto in modo significativo gli end point nell’arco di 30 mesi rispetto al placebo e tale miglioramento si manteneva anche a 42 mesi. In particolare, un numero inferiore di eventi cumulativi è stato osservato nel gruppo trattato con acoramidis rispetto al placebo già al primo mese, e la differenza si è progressivamente ampliata nel tempo, risultando, al mese 30, in 53 eventi evitati ogni 100 partecipanti trattati. Un possibile meccanismo alla base di queste osservazioni potrebbe risiedere nel fatto che la stabilizzazione quasi completa della TTR mediata da acoramidis determina un aumento precoce e sostenuto dei livelli sierici di TTR, considerati un potenziale marcatore in vivo della stabilizzazione tetramerica della TTR.
L’amiloidosi da transtiretina necessita di una sinergia di trattamento che unisca farmaci specifici diretti a bloccare la formazione di sostanza amiloide e farmaci di supporto che migliorino i sintomi dei pazienti affetti. Nell’era delle terapie disease modifying emergenti, quali acoramidis e vutrisiran, l’importanza dell’utlizzo degli inibitori del recettore dei mineralocorticoidi e degli inibitori del trasportatore sodio-glucosio tipo 2 si fa sempre più evidente
Analisi recenti hanno infatti dimostrato che aumenti precoci (giorno 28) dei livelli sierici di TTR dopo trattamento con acoramidis sono associati a una riduzione della mortalità per tutte le cause. Ulteriori studi con dati di real world saranno necessari per comprendere il ruolo della TTR come biomarcatore di severità della malattia e di monitoraggio della risposta alla terapia stessa. Attualmente, in seguito all’approvazione all’immissione in commercio da parte dell’EMA (10 febbraio 2025), con la determina 600/2025 del 30 aprile 2025, pubblicata sulla Gazzetta Ufficiale il 23 maggio 2025, AIFA ha approvato l’immissione in commercio del farmaco acoramidis (Beyottra), che dovrebbe quindi essere a breve disponibile, con modalità di somministrazione orale due compresse due volte al giorno, per la prescrizione clinica in pazienti adulti con cardiomiopatia da amiloidosi TTR wild-type e variante.
Bloccare la sintesi di transtiretina con il silenziatore Vutrisiran
Il Vutrisiran è un agente terapeutico basato sull’interferenza a RNA (RNAi) somministrato per via sottocutanea, che inibisce la sintesi epatica dell’RNA messaggero della TTR sia wild-type sia variante. Tale meccanismo determina una rapida riduzione della proteina patogena, prima che possano formarsi i monomeri amiloidogenici. Vutrisiran, già approvato per l’uso nei pazienti con amiloidosi eredofamiliare con polineuropatia in seguito al trial HELIOS_A, è stato testato nel trial HELIOS-B (N Engl J Med 2025;392:33-44), per valutarne efficacia e sicurezza in pazienti con amiloidosi cardiaca da TTR wild type ed eredofamiliare. Il trattamento con vutrisiran ha determinato un rischio inferiore di mortalità per tutte le cause e di eventi cardiovascolari ricorrenti rispetto al placebo e un rischio ridotto di mortalità per tutte le cause fino a 42 mesi. Questi benefici sono stati riscontrati sia nella popolazione generale sia in quella in monoterapia e risultano particolarmente rilevanti per i pazienti la cui qualità di vita e capacità funzionale sono compromesse dalla malattia. Risultati del long term extension a 42 mesi hanno valutato anche il rischio composito di mortalità cardiovascolare ed eventi cardiovascolari mostrando un tasso inferiore di ospedalizzazioni cardiovascolari, visite urgenti per scompenso cardiaco e ospedalizzazioni per scompenso cardiaco rispetto al placebo (J Am Coll Cardiol 2025 Apr 30:S0735-1097(25)06170-4). Analisi post-hoc dello studio HELIOS-B hanno inoltre valutato gli effetti del vutrisiran su parametri ecocardiografici di struttura e funzione cardiaca.
Il consenso degli esperti è che il trattamento con MRAs e inibitori SGLT2 debba essere raccomandato in tutti i pazienti con amiloidosi cardiaca TTR
A 30 mesi di trattamento, rispetto al gruppo placebo, il vutrisiran ha attenuato l’incremento dello spessore medio della parete ventricolare sinistra e dell’indice di massa ventricolare sinistra e ha inoltre ridotto il decremento della frazione di eiezione LV, dello strain longitudinale globale assoluto e del volume di eiezione LV rispetto al placebo (Nat Med 2025 Oct;31(10):3560-3568). Vutrisiran (Amvuttra), in somministrazione sottocutanea ogni tre mesi, è stato approvato dall’EMA per l’amiloidosi cardiaca da TTR a giugno 2025 ed è in attesa di approvazione AIFA. Ha l’approvazione da AIFA per la rimborsabilità SSN in Italia per l’amiloidosi ereditaria mediata dalla transtiretina (hATTR) con polineuropatia da stadio 1 o 2 dal 19 agosto 2023.
Terapie non amiloido-specifiche per l’amiloidosi cardiaca
Un recente documento di consenso clinico, elaborato dalla Heart Failure Association della European Society of Cardiology, fornisce una revisione dettagliata della gestione non specifica della cardiomiopatia amiloide da TTR (Eur Heart J. 2025 Oct 7:ehaf710). Il documento offre raccomandazioni per la gestione dei sintomi e il miglioramento della qualità di vita, con particolare attenzione al controllo del volume, alla modulazione neuro-ormonale e all’impiego mirato dei diuretici e di altre terapie di supporto, adattate alla peculiare fisiopatologia dell’amiloidosi cardiaca TTR. Vengono inoltre analizzate le strategie terapeutiche avanzate, quali il trapianto cardiaco e il supporto circolatorio meccanico, che rivestono un ruolo cruciale nella gestione delle fasi avanzate della malattia. Il documento affronta anche la gestione della stenosi aortica nel contesto dell’ATTR-CM, raccomandando la sostituzione valvolare aortica per via transcatetere come trattamento di scelta per questi pazienti. In particolare, per quanto riguarda la terapia dello scompenso cardiaco, i diuretici rappresentano sicuramente la prima scelta, in particolare i diuretici dell’ansa. Gli antagonisti dell’aldosterone possono esercitare un effetto sinergico quando utilizzati in associazione con i diuretici dell’ansa, oltre ad aumentare il riassorbimento del potassio, aspetto spesso necessario nei pazienti che richiedono dosi elevate di diuretici dell’ansa. Inoltre è stata dimostrata una riduzione del rischio di mortalità nei pazienti trattati con antagonisti dei recettori mineralcorticoidi sia nella popolazione complessiva sia nei pazienti con frazione di eiezione ventricolare sinistra >40%. Nei casi di congestione refrattaria ai diuretici dell’ansa, l’aumento della dose associato a tiazidici o acetazolamide può risultare benefico. Particolare rilievo ha l’utilizzo degli inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2i) nella cardiomiopatia amiloide da transtiretina, valutato in un recente studio osservazionale multicentrico che ha confrontato 220 pazienti trattati con SGLT2i con 220 controlli e in un ampio studio che ha coinvolto 2153 pazienti trattati con SGLT2i e 2153 controlli. Entrambi gli studi hanno concluso che gli SGLT2i sono ben tollerati e risultano associati a una riduzione della mortalità e delle ospedalizzazioni per scompenso cardiaco. Sulla base di tali evidenze, il consenso degli esperti è che il trattamento con MRAs e inibitori SGLT2 debba essere raccomandato in tutti i pazienti con ATTR-CM. ♥
